జర్నల్ ఆఫ్ ఫార్మకోజెనోమిక్స్ & ఫార్మాకోప్రొటోమిక్స్

నైరూప్య

ToxTree: hERG మరియు Nav1.5 కార్డియోటాక్సిసిటీని అంచనా వేయడానికి డిస్క్రిప్టర్ బేస్డ్ మెషిన్ లెర్నింగ్ మోడల్స్

ఇస్సార్ అరబ్, ఖలీద్ బరాకత్

వోల్టేజ్-గేటెడ్ పొటాషియం ఛానల్ (hERG) మరియు వోల్టేజ్-గేటెడ్ సోడియం ఛానల్ (Nav1.5) యొక్క ఔషధ-మధ్యవర్తిత్వ దిగ్బంధనం తీవ్రమైన హృదయనాళ సమస్యలకు దారి తీస్తుంది. అనేక ఆమోదించబడిన ఔషధాల నుండి కార్డియోటాక్సిసిటీ తరచుగా ఉద్భవించడం వలన వాటి వినియోగాన్ని నిలిపివేయడం లేదా కొన్ని సందర్భాల్లో మార్కెట్ నుండి ఉపసంహరించుకోవడం వంటి కారణాల వల్ల ఈ పెరుగుతున్న ఆందోళన ఔషధ అభివృద్ధి రంగంలో ప్రతిబింబిస్తుంది. ఔషధ ఆవిష్కరణ ప్రక్రియ ప్రారంభంలో సంభావ్య hERG మరియు Nav1.5 బ్లాకర్లను అంచనా వేయడం ఈ సమస్యను పరిష్కరించగలదు మరియు అందువల్ల, సురక్షితమైన ఔషధాలను అభివృద్ధి చేయడానికి సమయం మరియు ఖరీదైన వ్యయాన్ని తగ్గిస్తుంది. మాదకద్రవ్యాల అభివృద్ధి ప్రారంభ దశల్లో సంభావ్య hERG మరియు Nav1.5 బ్లాకర్లను తొలగించడానికి సిలికో ప్రిడిక్టివ్ పద్ధతుల్లో ఉపయోగించడం ఒక వేగవంతమైన మరియు ఖర్చుతో కూడుకున్న విధానం. ఇక్కడ, మేము hERG మరియు Nav1.5 బాధ్యత అంచనాల కోసం రెండు బలమైన 2D డిస్క్రిప్టర్-ఆధారిత QSAR ప్రిడిక్టివ్ మోడల్‌లను పరిచయం చేస్తున్నాము. మెషిన్ లెర్నింగ్ మోడల్‌లు రిగ్రెషన్, డ్రగ్ యొక్క పొటెన్సీ విలువను అంచనా వేయడం మరియు మూడు వేర్వేరు పొటెన్సీ కట్-ఆఫ్‌లలో (అంటే, 1 μM, 10 μM మరియు 30 μM) మల్టీక్లాస్ వర్గీకరణ రెండింటికీ శిక్షణ పొందాయి, ఇక్కడ ToxTree-hERG క్లాసిఫైయర్, పైప్‌లైన్ రాండమ్ ఫారెస్ట్ మోడల్స్, 8380 ప్రత్యేక పరమాణు సమ్మేళనాల యొక్క పెద్ద క్యూరేటెడ్ డేటాసెట్‌పై శిక్షణ పొందింది. అయితే ToxTree- Nav1.5 క్లాసిఫైయర్, కెర్నలైజ్డ్ SVM మోడల్‌ల పైప్‌లైన్, ChEMBL మరియు PubChem పబ్లిక్‌గా అందుబాటులో ఉన్న బయోయాక్టివిటీ డేటాబేస్‌ల నుండి తిరిగి పొందిన 1550 ప్రత్యేక సమ్మేళనాల యొక్క పెద్ద మాన్యువల్‌గా క్యూరేటెడ్ సెట్‌పై శిక్షణ పొందింది. HERG మోడల్ Q4=74.5% మల్టీక్లాస్ ఖచ్చితత్వాన్ని మరియు బైనరీ వర్గీకరణ పనితీరును Q2=93.2%, సున్నితత్వం=98.7%, నిర్దిష్టత=75%, MCC=80.3%, మరియు CCR=86.8% బాహ్య పరీక్ష సెట్‌పై అందించింది. N=499 సమ్మేళనాలు. ప్రతిపాదిత ప్రేరక అత్యాధునిక ప్రచురించిన మోడల్ మరియు ఇప్పటికే ఉన్న ఇతర సాధనాల యొక్క చాలా కొలమానాలను అధిగమించింది. అదనంగా, మేము Q4=74.9% సాధించే మొదటి Nav1.5 లయబిలిటీ ప్రిడిక్టివ్ మోడల్‌ను మరియు MCC=71.2%తో Q2=86.7% బైనరీ వర్గీకరణను మరియు 173 ప్రత్యేక సమ్మేళనాల బాహ్య పరీక్ష సెట్‌పై మూల్యాంకనం చేయబడిన F1=89.7%ని పరిచయం చేస్తున్నాము. ఈ ప్రాజెక్ట్‌లో ఉపయోగించిన క్యూరేటెడ్ డేటాసెట్‌లు పరిశోధనా సంఘానికి పబ్లిక్‌గా అందుబాటులో ఉంచబడ్డాయి.