జర్నల్ ఆఫ్ క్లినికల్ & ఎక్స్‌పెరిమెంటల్ ఫార్మకాలజీ

నైరూప్య

ప్రోథైమోసిన్ ఆల్ఫా TLR4-యాక్టివేషన్ మరియు GRK2 డౌన్‌రెగ్యులేషన్ ద్వారా కార్డియాక్ ఇస్కీమియా-రిపెర్ఫ్యూజన్ గాయం నుండి రక్షిస్తుంది

డానియెలా లిక్కార్డో, ఫెడెరికా మార్జానో, నజారెనో పాలోకి, గియుసెప్ రెంగో, అలెశాండ్రో కన్నవో

నేపధ్యం: G ప్రోటీన్-కపుల్డ్ రిసెప్టర్ (GPCR) కినేస్ 2 (GRK2) ఇస్కీమిక్ మయోకార్డియమ్‌లో నియంత్రించబడుతుంది, ఇది మయోసైట్ β- అడ్రినెర్జిక్ రిసెప్టర్ ( β AR) డీసెన్సిటైజేషన్/డౌన్‌రెగ్యులేషన్, అపోప్టోసిస్ మరియు పర్ టర్బ్డ్ మెటబాలిజంకు కారణమవుతుంది. టోల్-లాంటి గ్రాహక 4 (TLR4), ల్యూకోసైట్లు మరియు మాక్రోఫేజ్‌లలో GRK2 నిరోధాన్ని ప్రేరేపిస్తుంది, అయితే ప్రోథైమోసిన్ ఆల్ఫా (PTα) అనేది కార్డియోమయోసైట్‌లలో మనుగడకు అనుకూలమైన ప్రోటీన్, ఇది రెటీనా మరియు న్యూరానల్ కణాలలో, నష్టం-సంబంధిత పరమాణు నమూనా (DAMPలు) TLR4ని బైండ్ చేయగలదు. ఇక్కడ, కార్డియోమయోసైట్‌లలో PTα- ఆధారిత ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలు TLR4 యాక్టివేషన్ మరియు GRK2 డౌన్-రెగ్యులేషన్‌ను సూచిస్తాయా అని మేము పరీక్షించాము. పద్ధతులు: మేము నియోనాటల్ ర్యాట్ వెంట్రిక్యులర్ మయోసైట్‌లను (NRVMs) సిమ్యులేటెడ్ ఇస్కీమియా (SI) లేదా SI/reperfusion (SI/R) చేయించుకున్నాము. ఫలితాలు: SI తర్వాత GRK2 ప్రొటీన్ స్థాయిలు క్షీణించాయని, గాయపడిన కార్డియోమయోసైట్‌లలో బేస్‌లైన్ స్థాయిలకు తిరిగి వస్తున్నట్లు మేము కనుగొన్నాము . దీనికి విరుద్ధంగా, NRVM యొక్క PTα చికిత్స GRK2 నియంత్రణను SI/R (TLR4-ఆధారిత పద్ధతిలో) లేదా దీర్ఘకాలిక అడ్రినెర్జిక్ రిసెప్టర్ స్టిమ్యులేషన్ తర్వాత నిరోధించింది. I/R సవాలు చేసిన NRVMలలో, GRK2 యొక్క పెరిగిన మైటోకాన్డ్రియల్ ట్రాన్స్‌లోకేషన్‌ను మేము గమనించాము, ఇది PTα చికిత్స ద్వారా నిరోధించబడింది. PTα గణనీయంగా మొద్దుబారిన కార్డియోమయోసైట్ అపోప్టోటిక్ రేటు, పెరిగిన కణాల మనుగడ మరియు మెరుగైన మైటోకాన్డ్రియల్ పనితీరు. మేము ఈ ఇన్ విట్రో ఫలితాలను ఇన్ వివో అధ్యయనాలతో పట్టాభిషేకం చేసాము, PTα ఇంట్రామయోకార్డియల్‌గా WT C57Bl6 ఎలుకలకు 30 నిమిషాల ఇస్కీమియాకు లోబడి 24 గంటల రిపెర్ఫ్యూజన్‌కు లోబడి పంపిణీ చేసాము. నియంత్రణ (వాహన-చికిత్స) I/R ఎలుకలు గణనీయంగా పెరిగిన GRK2 మరియు అపోప్టోటిక్ రేట్లను ప్రదర్శించాయి, PTα- చికిత్స చేయబడిన I/R ఎలుకలలో ప్రభావాలు స్పష్టంగా కనిపిస్తాయి. తీర్మానాలు: PTα/TLR4 యాక్సిస్ అనోవెల్ స్ట్రాటజీ GRK2ని నిరోధించడానికి మరియు ఇస్కీమియా తర్వాత కార్డియోమయోసైట్‌ల నష్టాన్ని నిరోధించడానికి. అందువల్ల, ప్రస్తుత పరిశోధనలు దీర్ఘకాలిక పోస్ట్-ఇస్కీమిక్ మయోసైట్ నష్టాన్ని భర్తీ చేయడానికి కొత్త మార్గాలను అందిస్తాయి, ఇది వైద్యపరంగా సంబంధిత అన్‌మెట్ క్లినికల్ మైలురాయిగా మిగిలిపోయింది.