జర్నల్ ఆఫ్ న్యూట్రిషనల్ డిజార్డర్స్ & థెరపీ

నైరూప్య

న్యూట్రిషన్ కాంగ్రెస్ 2015: ప్రోస్టేట్ క్యాన్సర్‌లో క్వెర్సెటిన్ మరియు గ్రీన్ టీ కలపడం ద్వారా మెరుగైన కెమో-ప్రివెంటివ్ ఎఫెక్ట్- పివెన్ వాంగ్- చార్లెస్ ఆర్ డ్రూ యూనివర్శిటీ ఆఫ్ మెడిసిన్ అండ్ సైన్స్

పివెన్ వాంగ్

ప్రోస్టేట్ క్యాన్సర్‌లో గ్రీన్ టీ (జిటి) గ్రీన్ టీ పాలీఫెనాల్స్ (జిటిపిలు) యొక్క కీమో-ప్రివెంటివ్ చర్య ప్రిలినికల్ సెల్ కల్చర్ మరియు జంతు నమూనాలలో బాగా ప్రదర్శించబడింది. అయినప్పటికీ, మానవ అధ్యయనాల ఫలితాలు అస్థిరంగా ఉన్నాయి. వివోలో GT పాలీఫెనాల్స్ (GTPలు) యొక్క తక్కువ జీవ లభ్యత మరియు విస్తృతమైన జీవక్రియ GT యొక్క క్యాన్సర్-వ్యతిరేక చర్యకు కట్టుబడి ఉంది. వివోలో ప్రోస్టాటిక్ అడెనోకార్సినోమా యొక్క కెమోప్రెవెన్షన్‌ను మిథైలేషన్ ఇన్హిబిటర్ క్వెర్సెటిన్ (క్యూ) మెరుగుపరుస్తుందో లేదో మేము నిర్ణయించాము. మానవ ప్రోస్టేట్ కణజాలాలలో మరియు మౌస్ జెనోగ్రాఫ్ట్ ప్రోస్టేట్ కణితి కణజాలాలలో GT వినియోగం తర్వాత 50% GTPలు మిథైలేటెడ్ రూపంలో ఉన్నాయని మేము కనుగొన్నాము మరియు అందువల్ల మిథైలేషన్ GTPల యొక్క యాంటీకాన్సర్ చర్యను తగ్గించింది. GTతో సహజ మిథైలేషన్ ఇన్హిబిటర్ క్వెర్సెటిన్ (Q) మిశ్రమం ప్రోస్టాటిక్ అడెనోకార్సినోమా LNCaP మరియు PC-3 కణాలలో GTPల సెల్యులార్ సాంద్రతలను 4-10 రెట్లు పెంచుతుందని మరియు GTPల మిథైలేషన్‌ను తగ్గిస్తుందని మేము గుర్తించాము. ఈ మిశ్రమ చికిత్స రెండు సెల్ లైన్లలో కణ విస్తరణ మరియు అపోప్టోసిస్ యొక్క ఇండక్షన్ యొక్క నిరోధాన్ని మెరుగుపరిచింది. వివోలో GT మరియు Q యొక్క మిశ్రమ ప్రభావాన్ని ధృవీకరించడానికి మేము జంతు అధ్యయనాన్ని చేసాము. తీవ్రమైన మిశ్రమ రోగనిరోధక లోపం (SCID) ఎలుకలు ఆండ్రోజెన్-సెన్సిటివ్ LAPC-4 ప్రోస్టాటిక్ అడెనోకార్సినోమా కణాలతో అమర్చబడ్డాయి మరియు GT, Q, GT+Q లేదా నియంత్రణతో చికిత్స చేయబడ్డాయి. ఆండ్రోజెన్-సెన్సిటివ్ LAPC-4 ప్రోస్టాటిక్ అడెనోకార్సినోమా కణాలు జోక్యానికి ఒక వారం ముందు తీవ్రమైన కంబైన్డ్ ఇమ్యునో డెఫిషియెన్సీ (SCID) ఎలుకలలోకి సబ్కటానియస్‌గా ఇంజెక్ట్ చేయబడ్డాయి. పానీయంగా నిర్వహించబడే బ్రూ టీలో GTPల సాంద్రత 0.07% మరియు Q ఆహారంలో 0.2% లేదా 0.4%తో అనుబంధించబడింది. 6 వారాల జోక్యం తర్వాత కణితి పెరుగుదల నియంత్రణతో పోలిస్తే 16% (Q), 21% (GT) మరియు 45% (GT+Q) ద్వారా నిరోధించబడింది. కలయిక సమూహంలో నాన్-మిథైలేటెడ్ GTPల కణజాల సాంద్రతలు గణనీయంగా పెరిగాయి మరియు కాటెకాల్-O-మిథైల్ బదిలీ మరియు మల్టీడ్రగ్ రెసిస్టెన్స్-అసోసియేటెడ్ ప్రోటీన్ (MRP)-1 యొక్క తగ్గిన ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయి. కలయిక చికిత్స విస్తరణ, ఆండ్రోజెన్ రిసెప్టర్ (AR) మరియు ఫాస్ఫాటిడైలినోసిటాల్ 3-కినాసెస్ (PI3K)/Akt సిగ్నలింగ్ మరియు అపోప్టోసిస్ యొక్క ఉద్దీపనలో గణనీయమైన పెరుగుదలతో సంబంధం కలిగి ఉంది. కణితి నిరోధంపై GT+0.4% Q యొక్క మిశ్రమ ప్రభావం మరొక ప్రయోగంలో మరింత ధృవీకరించబడింది, ఇక్కడ కణితి టీకాలు వేయడానికి ముందు జోక్యం ప్రారంభమైంది. ఈ కలయిక ఆండ్రోజెన్ రిసెప్టర్, ప్రోస్టేట్-నిర్దిష్ట యాంటిజెన్ మరియు వాస్కులర్ ఎండోథెలియల్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ యొక్క ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ యొక్క నిరోధాన్ని మెరుగుపరిచింది.

Quercetin (Q) is a flavonoid that is found in most vegetables and fruits that are edible, particularly in onions, apples, and red wine. The inhibitory effect of Q on the actions of MRPs and COMT has been documented well. Q itself has been shown to exhibit chemo preventive activities specially in prostate cancer. We were able to demonstrate in vitro that the combined use of Q with GT significantly increased the cellular concentrations of non-methylated EGCG in prostate cancer LNCaP and PC-3 cells, leading to enhanced anti-proliferative effects. The present study was designed to test the hypothesis that the combined effect of Q and GT in vivo leads to an increased anticarcinogenic effect in a xenograft prostate tumor mouse model using severe combined immune deficiency (SCID) mice and to elucidate the mechanisms of the increased anticarcinogenic effect of the combination treatment.

The effect of the combination treatment was related to the concentration of GTPs in tumor tissue, which in turn was dependent on the Q dose. The dose of GT used in this study is equivalent to the consumption of 5-6 cups of green tea per day for an adult human. This estimate is based on the observation that the consumption of 5-6 cups of tea daily achieved similar tissue concentrations in human prostate compared to tissue in mice consuming the same brewed GT. Q dose would be equivalent to 1.0g (low dose) and 2.0g (high dose) per day for an adult based on blood concentrations of Q and its metabolites as observed in the present study (data not shown) relative to that from a human study. The consumption of 1000 mg of Q per day was not associated with any adverse effects in humans. A pilot clinical trial is on-going to determine the Q concentration necessary in humans to increase the bioavailability of EGCG. Our results showed that the combination treatment decreased the protein expression of MRP1 in tumor tissues. However, no changes of mRNA expression of MRP1 were observed, indicating that post-transcriptional regulation such as microRNA (miRNA) may be responsible. Many polyphenols including GT and Q have been shown to modulate the expression of miRNA, a class of small non-coding RNAs that interact with mRNA to regulate the gene expression post-transcriptionally. Several other investigators demonstrated the inhibitory effects of Q on the activities of transport-regulating proteins such as p-glycoprotein and MRPs, leading to an increased absorption of GTPs from the intestinal tract and retention in the tissues. Although Q is extensively methylated, sulfated, or glucuronidated upon uptake it has been demonstrated that these Q metabolites, such as isorhamnetin and 7-O-glucuronosyl quercetin exhibited equal or stronger inhibition on the activities of MRPs compared to Q. Considering the importance of MRPs in the development of chemo resistance during chemotherapy, GT and Q may also be good candidates to be combined with chemotherapy drugs to reduce drug resistance and enhance therapeutic efficacy.

The important role of catechol O-methylation of GTPs in cancer prevention has been demonstrated in several studies. Due to a common polymorphism of COMT its activity can vary by 3 to 4-fold. A case control study in Asian-American women provided evidence that the risk of breast cancer was significantly reduced only among tea drinkers possessing at least one low-activity COMT allele. We found earlier that EGCG was extensively methylated in human prostate tissues obtained from prostatectomy and in mouse tissues after GT consumption. In cell culture experiments methylation significantly decreased the anticancer activities of EGCG as shown by our laboratory and other investigators. Previously we demonstrated in vitro that the combination of GT and Q significantly decreased the activity and protein expression of COMT in various cancer cell lines. This inhibition of COMT was associated with a decrease in EGCG methylation and increase in the anti proliferative activity. Similarly, Landis-Piwowar et al. demonstrated that EGCG treatment in breast cancer cells of lower COMT activity led to stronger proteasome inhibition and apoptosis induction. The present study confirmed the inhibition of COMT in vivo both in mRNA and protein expression by the combination treatment of GT and Q, which may contribute to the increased concentrations of non-methylated EGCG in tumor tissues and supports the important role of COMT in GT chemoprevention.

Cancer results from a multistage process with distinct molecular and cellular alterations. Therefore, treatments targeting many concerted processes may be advantageous in cancer prevention, therapy and reducing resistance to the treatment. Natural compounds such as GT and Q target multiple events and signaling pathways throughout the stages of carcinogenesis. In combination these compounds may increase the anticarcinogenic activity by expanding the coverage of molecular targets. The androgen receptor (AR) signaling pathway plays a critical role in prostate tumor growth and progression, thus it is an important target in prostate cancer prevention and treatment. Nevertheless, there are other signaling pathways particularly the phosphatidylinositol 3-kinases/Akt/ mammalian target of rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) pathway that crosstalk with AR signaling and may directly regulate the expression and activation of AR. The upregulation and activation of PI3K/Akt/mTOR pathway is thought to play an important role in prostate cancer due to the decreased expression or loss of the negative regulator, tumor suppressor phosphatase and tensin homolog (PTEN). Akt is activated after phosphorylation by phosphorylated PI3K and in turn activates its substrates, one being mTOR, which leads to increased cell proliferation and survival. Therefore, an effective intervention strategy in prostate cancer may need to target both AR and PI3K/Akt/mTOR signaling pathways. Both GT and Q inhibit AR signaling through multiple mechanisms including the decrease of AR expression and its nuclear translocation. The combined use of GT and Q in the present study demonstrated an increasing ability to inhibit AR expression compared to individual treatments. In addition, the phosphorylation of Akt was significantly inhibited by the combination treatment while only a slight but non-significant decrease by the individual treatments. Further evidence of a stronger inhibition of AR and PI3K/Akt signaling was also provided through increased inhibition of AR-mediated PSA expression in tumor tissues from mice treated with GT+Q. Similar effects were demonstrated by a recent study that combined mTOR inhibition (everolimus) with an anti-androgen (bicalutamide) to block both pathways, resulting in tumor growth was statistically significantly reduced. In addition to their applications in cancer prevention, GT and Q may be ideal candidates to be combined with anti-androgens to enhance the therapeutic efficacy in a less-toxic manner in the treatment of advanced prostate cancer.

This study provides a novel regimen by combining GT and Q to enhance the chemoprevention of prostate cancer in a non-toxic manner. This was associated with an increased bioavailability of non-methylated GTPs and enhanced anti proliferative and proapoptotic effect. These results warrant future human intervention studies to confirm the combined effect of GT and Q in prostate cancer prevention and treatment.

Biography

పివెన్ వాంగ్ తన MD డిగ్రీని 2000లో మరియు 2003లో MS డిగ్రీని చైనాలోని షాన్‌డాంగ్ మెడికల్ యూనివర్సిటీ నుండి పొందారు. అతను టెక్సాస్ టెక్ యూనివర్శిటీ నుండి 2008లో తన PhD డిగ్రీని మరియు UCLA సెంటర్ ఫర్ హ్యూమన్ న్యూట్రిషన్‌లో పోస్ట్-డాక్టోరల్ స్టడీస్‌ను పూర్తి చేశాడు. అతను ప్రస్తుతం చార్లెస్ ఆర్ డ్రూ యూనివర్శిటీ ఆఫ్ మెడిసిన్ అండ్ సైన్స్‌లో ఇంటర్నల్ మెడిసిన్ విభాగంలో అసిస్టెంట్ ప్రొఫెసర్‌గా ఉన్నారు, క్యాన్సర్ పరిశోధన మరియు శిక్షణ విభాగంలో ఉన్నారు. అతను ప్రసిద్ధ పత్రికలలో 20 కంటే ఎక్కువ పత్రాలను ప్రచురించాడు మరియు అనేక శాస్త్రీయ పత్రికలకు పీర్ రివ్యూయర్‌గా పనిచేస్తున్నాడు.

గమనిక: ఈ పని పాక్షికంగా 26-28, 2015న చికాగో, ఇల్లినాయిస్, USAలో జరిగిన 4వ అంతర్జాతీయ కాన్ఫరెన్స్ మరియు ఎగ్జిబిషన్ ఆన్ న్యూట్రిషన్‌లో ప్రదర్శించబడింది.