బయోకెమిస్ట్రీ & అనలిటికల్ బయోకెమిస్ట్రీ

నైరూప్య

nNOS యొక్క నవల వ్యతిరేకుల యొక్క E-ఫార్మాకోఫోర్ మోడల్ సహాయక ఆవిష్కరణ

నలమోలు రవీన మధులిత, నటరాజన్ ప్రదీప్, స్వర్గం సందీప్, కాణిపాకం హేమ, పసల చిరంజీవి, కటారి సుధీర్ కుమార్ మరియు అమినేని ఉమా-మహేశ్వరి

న్యూరోనల్ నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ సింథేస్ (nNOS) ద్వారా సంశ్లేషణ చేయబడిన నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ (NO) న్యూరోట్రాన్స్మిటర్‌గా పనిచేస్తుంది మరియు న్యూరోబయోలాజికల్ ఫంక్షన్ల శ్రేణిలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది. అనారోగ్య స్థితిలో, యాక్టివేట్ చేయబడిన nNOS నైట్రోసైలేషన్‌ను అలాగే టౌ ప్రోటీన్ మరియు గ్లైకోజెన్ సింథేస్ కినేస్ 3 బీటా (GSK-3β) యొక్క ఫాస్ఫోరైలేషన్‌ను ప్రేరేపిస్తుంది. టౌ యొక్క హైపర్ ఫాస్ఫోరైలేషన్ టౌ ఒలిగోమెరైజేషన్‌ను వేగవంతం చేస్తుంది, దీని ఫలితంగా న్యూరోఫిబ్రిల్లరీ టాంగిల్స్ (NFT) ఏర్పడుతుంది, ఇది హిప్పోకాంపస్ ప్రాంతంలో న్యూరానల్ సెల్ డెత్‌ను నిర్ధారిస్తుంది; అల్జీమర్స్ వ్యాధి (AD) యొక్క ముఖ్య లక్షణం. అందువల్ల, nNOS వైపు ఇన్హిబిటర్ రూపకల్పన చేయడం nNOS వల్ల కలిగే న్యూరానల్ నష్టాన్ని తగ్గిస్తుంది. అందువల్ల AD కోసం పునరుజ్జీవింపజేసే లక్ష్యాలలో nNOS ఒకటి. ప్రస్తుత పనిలో, nNOS యొక్క ముఖ్యమైన ఫార్మాకోఫోరిక్ లక్షణాలను మ్యాప్ చేయడానికి nNOS కో-క్రిస్టల్ స్ట్రక్చర్ (4D1N) ఉపయోగించి ఒక శక్తివంతంగా ఆప్టిమైజ్ చేయబడిన స్ట్రక్చర్-బేస్డ్ ఫార్మాకోఫోర్ (e-ఫార్మాకోఫోర్) రూపొందించబడింది. ఒక మిలియన్ కంటే ఎక్కువ సమ్మేళనాల అంతర్గత లైబ్రరీకి వ్యతిరేకంగా ఇ-ఫార్మాకోఫోర్‌ని ఉపయోగించి చేసిన ఆకృతి ఆధారిత సారూప్యత స్క్రీనింగ్ ఫలితంగా 2701 లైబ్రరీ ఆఫ్ కాంపౌండ్‌లు వచ్చాయి. దృఢమైన గ్రాహక డాకింగ్ (RRD) వర్తింపజేయబడింది మరియు మాలిక్యులర్ మెకానిక్స్ మరియు సాధారణీకరించిన జనన మరియు ఉపరితల వైశాల్యం (MM-GBSA) గణన ద్వారా 22 nNOS లిగాండ్‌లు ఏర్పడతాయి. లీడ్‌లను నిర్వచించడానికి, డాక్ కాంప్లెక్స్‌లు క్వాంటం-పోలరైజ్డ్ లిగాండ్ డాకింగ్ (QPLD)కి లోబడి ఉంటాయి, తర్వాత ఉచిత శక్తి గణనలు 3 లీడ్‌లను వెల్లడించాయి. ఇప్పటికే ఉన్న 1 ఇన్హిబిటర్‌తో పోల్చినప్పుడు, ఇది తక్కువ బైండింగ్ ఎనర్జీ మరియు మెరుగైన బైండింగ్ అనుబంధంతో మూడు ఉత్తమ లీడ్‌లను దాచిపెట్టింది. MM-GBSA గణనతో మరియు సాల్వేటెడ్ మోడల్ సిస్టమ్‌లో 50 ns కోసం తదుపరి మాలిక్యులర్ డైనమిక్స్ (MD) అనుకరణలతో ఉత్తమ లీడ్ ప్రేరేపిత ఫిట్ డాకింగ్ (IFD)కి లోబడి ఉంది. పొటెన్షియల్ ఎనర్జీ, రూట్ మీన్ స్క్వేర్ డివియేషన్ (RMSD) మరియు రూట్ మీన్ స్క్వేర్ హెచ్చుతగ్గులు (RMSF) ఫలితాలు 50 ns MD సిమ్యులేషన్స్ రన్‌లో లీడ్ 1 ఇంటరాక్షన్‌ల స్థిరత్వాన్ని వెల్లడించాయి. ఈ విధంగా ప్రతిపాదిత మూడు లీడ్‌లు అనుకూలమైన శోషణ పంపిణీ జీవక్రియ విసర్జన విషపూరితం (ADME/T) లక్షణాలను కలిగి ఉంటాయి మరియు nNOS విరోధులను రూపొందించడానికి పరంజాను అందిస్తాయి.