బయోకెమిస్ట్రీ & అనలిటికల్ బయోకెమిస్ట్రీ

నైరూప్య

PKA-Cα కోసం అగోనిస్ట్‌ను గుర్తించడానికి E-ఫార్మాకోఫోర్ ఆధారిత వర్చువల్ స్క్రీనింగ్

ప్రదీప్ నటరాజన్, సందీప్ స్వర్గం, కాణిపాకం హేమ, భూమా వెంగమ్మ మరియు అమినేని ఉమామహేశ్వరి

న్యూరాన్‌లలో ప్రత్యామ్నాయంగా టౌ స్ప్లికింగ్‌ను నియంత్రించడంలో PKA-Cα విశిష్ట విధుల కారణంగా, న్యూరోఫిబ్రిల్లరీ చిక్కులు మరియు తౌపతీల ఉత్పత్తికి దోహదపడే టౌ సంకలనం ఏర్పడుతుంది, ఇది అల్జీమర్స్ వ్యాధి (AD) యొక్క ముఖ్య లక్షణం. PKACα GSK3βని కూడా నిరోధిస్తుంది కాబట్టి ఇది AD జోక్యానికి చికిత్సా లక్ష్యం. ఈ అధ్యయనంలో, నవల PKA-Cα అగోనిస్ట్‌లను ప్రతిపాదించడానికి ఇ-ఫార్మాకోఫోర్ మరియు బహుళ డాకింగ్ వ్యూహాలు అనుసరించబడ్డాయి. తొమ్మిది సహ-క్రిస్టల్ నిర్మాణాల నుండి తొమ్మిది ఇ-ఫార్మాకోఫోర్లు అభివృద్ధి చేయబడ్డాయి అంటే వాటి PKA-Cα యొక్క బయోయాక్టివిటీలో పాల్గొన్న అన్ని క్లిష్టమైన ఫార్మాకోఫోరిక్ లక్షణాలు సమర్థవంతంగా మ్యాప్ చేయబడ్డాయి. రిజిడ్ రిసెప్టర్ డాకింగ్ (RRD) PKA-Cα వైపు 3512 ఆకార స్క్రీన్డ్ కాంపౌండ్‌లను కలిగి ఉన్న PKA-Cα యాక్టివేటర్‌ల లైబ్రరీతో ప్రదర్శించబడింది. ఉత్తమ లీడ్‌లను పొందేందుకు, డాక్ కాంప్లెక్స్‌లు QPLD, IFD మరియు MM-GBSA గణనలకు మరింత లోబడి ఉన్నాయి. PKA-Cα-lead1 డాక్ కాంప్లెక్స్ 50 ns MD అనుకరణల అమలుకు లోబడి ఉంది. పొందిన 25 లీడ్‌లు మరియు 9 కో-క్రిస్టల్ లిగాండ్‌ల మధ్య తులనాత్మక విశ్లేషణ మూడు ఉత్తమ లీడ్‌లను వెల్లడించింది. మూడింటిలో, లీడ్1 PKA-Cα వైపు మెరుగైన బైండింగ్ ధోరణితో అత్యల్ప బైండింగ్ ఫ్రీ ఎనర్జీతో అతి తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌ను కలిగి ఉంది. PKA-Cα-lead1 పరస్పర చర్యల యొక్క స్థిరత్వం 50 ns MD అనుకరణల ద్వారా వెల్లడైంది. అందువల్ల ADME అంచనాలు మరియు RRD, QPLD, IFD మరియు MD అనుకరణల ఫలితాలు PKA-Cα కోసం ప్రతిపాదిత మూడు లీడ్‌లను శక్తివంతమైన అగోనిస్ట్‌లుగా ఉపయోగించవచ్చని ధృవీకరించాయి.