జర్నల్ ఆఫ్ క్లినికల్ & ఎక్స్‌పెరిమెంటల్ ఫార్మకాలజీ

నైరూప్య

సింథటిక్ కెమిస్ట్రీ అప్రోచ్ ద్వారా అబిరాటెరోన్ యొక్క బహుళ కార్యకలాపాల యొక్క వివరణ

మియావోలింగ్ హీ, బెన్ యి టీవ్, స్టెయిన్ CY, డారిల్ రైడౌట్, సుమంత కె పాల్, జెరెమీ ఓ జోన్స్*

ఆబ్జెక్టివ్: మెటాస్టాటిక్ ప్రోస్టేట్ క్యాన్సర్‌కు చికిత్స చేయడానికి నవల ఏజెంట్లలో ఔషధాల తరగతి ఉంటుంది, ఇవి ప్రధానంగా CYP17 ఎంజైమ్ చర్యను నిరోధించడం ద్వారా పనిచేస్తాయి, దీని ఫలితంగా ఆండ్రోజెన్ సంశ్లేషణ తగ్గుతుంది. అబిరాటెరోన్ మరియు సంబంధిత అణువులు ఆండ్రోజెన్ రిసెప్టర్ (AR) యొక్క వ్యక్తీకరణను తగ్గిస్తాయి మరియు CYP17 నిరోధంతో పాటు దాని ట్రాన్స్‌క్రిప్షనల్ కార్యకలాపాలను నిరోధిస్తాయి. AR డౌన్ రెగ్యులేషన్‌ని నియంత్రించే స్ట్రక్చర్-యాక్టివిటీ రిలేషన్‌షిప్స్ (SAR) CYP17 మరియు AR ఇన్‌హిబిషన్ కంటే తక్కువగా అర్థం చేసుకోబడ్డాయి, కాబట్టి మేము AR డౌన్ రెగ్యులేషన్ యొక్క SARని బాగా అర్థం చేసుకునే లక్ష్యంతో అబిరాటెరోన్ డెరివేటివ్‌లను రూపొందించాము.
పద్ధతులు: మేము C16 మరియు C17 స్థానాల్లో హైడ్రోజన్ బాండ్ అంగీకారాలను కలిగి ఉన్న అసంతృప్త, చక్రీయ మరియు అసైక్లిక్ ప్రత్యామ్నాయాలతో 17 అబిరాటెరోన్ ఉత్పన్నాలను సంశ్లేషణ చేసాము. CYP17 మరియు ARలను నిరోధించడానికి మరియు AR వ్యక్తీకరణను తగ్గించడానికి ఈ సమ్మేళనాల సామర్థ్యాన్ని మేము పరిశీలించాము.
ఫలితాలు: అబిరాటెరోన్ అత్యంత శక్తివంతమైన AR డౌన్ రెగ్యులేటర్ అయితే, AR డౌన్-రెగ్యులేషన్ కోసం ఒక అసంతృప్త నైట్రోజన్ లేదా ఆక్సిజన్‌పై హైడ్రోజన్ బాండ్ అంగీకారం, C17 నుండి 4 నుండి 6 ఆంగ్‌స్ట్రోమ్‌లు అవసరమని మేము కనుగొన్నాము, అయితే చూపిన విధంగా హెటెరోసైక్లిక్ రింగ్ అవసరం లేదు. 4, 8 మరియు 10 సమ్మేళనాల కార్యాచరణ ద్వారా. యాక్టివ్ AR డౌన్‌లో ప్రత్యామ్నాయాల పరిమాణం మరియు ఆకారం రెగ్యులేటర్లు C17 సమీపంలోని బైండింగ్ సైట్ అబిరాటెరోన్‌లోని పిరిడిన్ రింగ్ కంటే చాలా పెద్దదిగా ఉందని సూచిస్తున్నాయి. AR ని నియంత్రించే సమ్మేళనం యొక్క సామర్థ్యానికి మరియు CYP17 లేదా AR ట్రాన్స్‌క్రిప్షనల్ యాక్టివిటీని నిరోధించే దాని సామర్థ్యానికి మధ్య మాకు ఎలాంటి సహసంబంధం కనిపించలేదు. C17 నుండి హైడ్రోజన్ బాండ్ దాతలు 2-3 ఆంగ్‌స్ట్రోమ్‌లతో ఉన్న అణువుల ద్వారా AR ట్రాన్స్‌క్రిప్షనల్ కార్యకలాపాలు అత్యంత శక్తివంతంగా నిరోధించబడ్డాయి. C16 ప్రత్యామ్నాయాలు కలిగిన అణువులు AR ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్‌ను నిరోధించగలవు కానీ 5, 13 మరియు 14 సమ్మేళనాలు సూచించినట్లుగా AR డౌన్ రెగ్యులేటర్‌లుగా క్రియారహితంగా ఉంటాయి. CYP17 ఇన్‌హిబిటర్‌లు ఒక అసంతృప్త నైట్రోజన్ (పిరిడిన్ లేదా హైడ్రాజైన్)ను కలిగి ఉంటాయి C17 బాండ్.
ముగింపు: మేము AR డౌన్ రెగ్యులేషన్ కోసం SARని నిర్ణయించాము. AR డౌన్ రెగ్యులేషన్ మరియు AR లేదా CYP17 నిరోధం కోసం SARల మధ్య పూర్తి సహసంబంధం లేకపోవడం ఈ కార్యకలాపాల కోసం చర్యల యొక్క విభిన్న విధానాలను సూచిస్తుంది. AR డౌన్ రెగ్యులేషన్ కోసం SAR, C17 నుండి అదనపు హైడ్రోజన్ బాండ్ అంగీకార సైడ్ చెయిన్‌లు 4-6 ఆంగ్‌స్ట్రోమ్‌లు అబిరాటెరోన్ యొక్క కార్యాచరణను మెరుగుపరుస్తాయని సూచిస్తున్నాయి.