కార్డియోవాస్కులర్ ఫార్మకాలజీ: ఓపెన్ యాక్సెస్

నైరూప్య

ఒక నవల ASK ఇన్హిబిటర్ AGI-1067 ASK1 నుండి థియోరెడాక్సిన్ యొక్క డిస్సోసియేషన్‌ను నిరోధించడం ద్వారా ASK1 యొక్క TLR-4-మధ్యవర్తిత్వ క్రియాశీలతను నిరోధిస్తుంది

లి వై, జెంగ్ ఎస్, లాంగ్ ఎల్, జెన్నీ జౌ హెచ్, జీ డబ్ల్యూ మరియు మిన్ డబ్ల్యూ

ఇన్ఫ్లమేటరీ మరియు అథెరోస్క్లెరోటిక్ ప్రక్రియను సాధారణంగా పరిమితం చేసే సెల్ రకం వాస్కులర్ ఎండోథెలియల్ సెల్ (EC) ఇది ప్రో-ఇన్‌ఫ్లమేటరీ మరియు వివిధ ఒత్తిళ్ల ద్వారా నియంత్రించబడుతుంది. టోల్-లాంటి రిసెప్టర్-4 (TLR4) అథెరోస్క్లెరోసిస్ వ్యాధికారకంలో ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తుంది, కొంతవరకు, MAP కినాసెస్ మార్గాల క్రియాశీలతను మరియు తాపజనక జన్యువుల వ్యక్తీకరణను ప్రారంభించడానికి అపోప్టోసిస్ సిగ్నల్-రెగ్యులేటింగ్ కినేస్ 1 (ASK1)ని సక్రియం చేయడం ద్వారా. ప్రస్తుత అధ్యయనంలో, మానవ ECలో ASK1 క్రియాశీలతను నిరోధించడం ద్వారా AGI-1067 యాంటీ ఇన్‌ఫ్లమేటరీ ఏజెంట్‌గా పనిచేస్తుందనే పరికల్పనను మేము పరీక్షిస్తాము. AGI-1067తో మానవ బృహద్ధమని ఎండోథెలియల్ కణాల ముందస్తు చికిత్స TLR4 లిగాండ్ (LPS)-ప్రేరిత ASK1 మరియు దిగువ p38 మరియు c-Jun N-టెర్మినల్ కినేస్ (JNK) MAP కైనేస్‌ల క్రియాశీలతను నిరోధిస్తుంది. LPS ASK1 నుండి థియోరెడాక్సిన్-1 (Trx1) మరియు 14-3-3 అనే రెండు అంతర్జాత నిరోధకాలను విడదీస్తుంది, ఇది ASK1 ఆటోయాక్టివేషన్‌కు దారితీస్తుంది. ఆసక్తికరంగా, AGI-1067 Trx1 యొక్క డిస్సోసియేషన్‌ను నిరోధిస్తుంది, కానీ ASK1 నుండి 14-3-3 కాదు. అయినప్పటికీ, ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ కారకాలు c-Jun యొక్క LPS-మధ్యవర్తిత్వ ఫాస్ఫోరైలేషన్‌ను అణిచివేసేందుకు మరియు ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ ఫ్యాక్టర్ 2ని యాక్టివేట్ చేయడానికి మరియు వాస్కులర్ సెల్-అడ్హెషన్1, Eculse సంశ్లేషణతో సహా LPS-ప్రేరిత తాపజనక జన్యువులను నిరోధించడానికి AGI-1067 ద్వారా ASK1 నుండి Trx1 డిస్సోసియేషన్‌ను నిరోధించడం సరిపోతుంది. , IL-6 మరియు మోనోసైట్ కీమో ఆకర్షక ప్రోటీన్ 1. TLR4- మధ్యవర్తిత్వ ASK1 యాక్టివేషన్‌ను నిరోధించడానికి AGI-1067 ఒక ప్రత్యేకమైన ASK1 నిరోధకంగా ఉందని మా పరిశోధనలు సూచిస్తున్నాయి, ఇది దాని శోథ నిరోధక లక్షణాలకు దోహదం చేస్తుంది.